当初曹丕听说刘备率军东下，与孙权交战，树栅连营七百余里，对群臣说：“刘备不懂兵法，哪有连营七百里抵抗敌人的！‘苞原隰险阻而为军者为敌所禽’，这是用兵的忌讳，孙权打败刘备的上书快到了。”过了七天，孙权击破刘备的文书送到。八月，蜀大将黄权率众降。九月庚子，立郭女王为皇后。随后孙权因解除了蜀国的威胁，孙权遣长子孙登入魏为质一事拖延再三，魏吴两国的联合也逐渐出现貌合神离的状况。同年十月，“孙权复叛。复郭州为荆州。帝自许昌南征，诸军兵并进，权临江拒守。”
对于孙权的欺骗与背叛，曹丕十分恼怒，又下《伐吴诏》鼓励将士们曰：“南征进军，以围江陵，多获舟船。斩首执俘，降者盈路。牛酒日至。” 表示坚决要南征孙权之意。曹丕自许昌南征，诸军兵并进，曹真、张郃、曹休等诸路大捷，击败孙盛、大破吕范、火烧诸葛瑾，几乎攻下江陵，孙权临江拒守，几条战线或溃或败，仅朱然获胜，曹丕胜利在望，却不料遇到疫疾，孙权乘机重新遣使纳贡，双方言和，曹丕退兵。十一月辛未，命镇西将军曹真率诸将及州郡兵讨破叛胡治元多、封赏等，平定河西。
过了十天，破胡告檄传到洛阳，曹丕非常高兴，大笑说：“我在帷幕之内运筹帷幄，诸将在万里之外奋勇作战，其相应若合符节。前后战克获虏，没有如此之多的。“黄初四年（公元223年），曹仁、曹彰、贾诩先后去世。黄初五年（公元224年）四月，曹丕立太学，制五经课试之法，置春秋谷梁博士。折叠临江观兵黄初六年（公元225年）二月，派遣使者从许昌到沛郡询问民间疾苦，救济贫困者。同年，并州刺史梁习大破鲜卑轲比能。十月，曹丕行幸广陵故城，临江观兵，戎卒十余万，旌旗数百里。
当年大寒，水道结冰，舟不得入江，乃引还。期间，经过雍丘，到曹植处所，与曹植见面，增其户五百。十二月，曹丕一行从谯经过梁，派遣使者用太牢祭祀已故的汉朝太尉桥玄。
去世
黄初七年（公元226年）正月壬子，曹丕回到洛阳的宫殿。五月丙辰（6月28日）曹丕病重，诏令镇军大将军陈群、中军大将军曹真、征东大将军曹休、抚军大将军司马懿受领遗诏，共同辅佐嗣主曹叡