曹操进军江陵后，下令荆州官民，“与之更始”，同时封降服者十五人为侯，任刘表大将文聘为江夏太守，引用荆州名士韩嵩、邓义等。益州牧刘璋也遣使向曹操致敬[] ，并开始接受征役，派兵充实曹军。[]
这时，官渡之战后投奔刘表的刘备屯驻于樊城（今湖北襄樊），听说刘琮投降，便率军向江陵（今属湖北）撤退。江陵为荆州重镇，存有大量军用物资。曹操听说，怕江陵落入刘备之手，遂亲率五千骑兵从襄阳（今湖北襄樊）疾驰三百里，在当阳长坂（今湖北当阳东北）将刘备追上，大破其军，随后进占江陵。
曹操在击溃刘备后，乘势想一举鲸吞江东。孙刘两军在鲁肃和诸葛亮等人的努力下，结成联盟，孙权命都督周瑜率军三万[133] ，与刘备的两万人马组成联军抵抗曹操。曹操自江陵东下，至赤壁（今湖北武昌西赤矶山）与孙、刘联军接战不利，暂驻军于乌林（今湖北洪湖东北），周瑜等人在南岸[] ，双方隔江对峙。周瑜用诈降之计，命大将黄盖率小战船十艘，上装柴草，灌以膏油，船头钉上大钉，假称投降，向北岸而进，至离曹营二里之处时，各船一齐点火，然后借助风势，直向曹军冲去，曹军大败，舟船被烧[] 。曹操率军从华容道（今湖北监利西北）陆路撤回江陵。撤军北还。
建安十四年（公元209年），周瑜攻取南郡，孙权借南郡予刘备，孙刘联盟进一步得到巩固。为防范孙权，曹操强制内迁淮南的民众，引发江淮十余万户百姓惊慌，使其尽皆渡江归附孙权。同时，为稳定内部，曹操下令“死者家无基业不能自存者，县官勿绝廪，长吏存恤抚循”。同年还亲临合肥，设置了扬州郡县的长吏，修治芍陂屯田。年底回到谯。[]
赤壁之战后，天下三分的局势已经奠定。自此以后，曹操虽时有征伐，但主要精力用在经营曹氏势力之上。[
建安十五年（公元210年）春，曹操下《求贤令》，提出不拘品行、唯才是举的用人方针，目的是尽量把人才收罗到自己身边。同年冬，修建铜雀台。[]
建安十六年（公元211年）正月，曹操的三个儿子被封为县侯，世子曹丕成为五官中郎将，设置官属，为丞相副。