建安十九年（公元214年）五月，孙权率吕蒙、甘宁征讨皖城，虏获庐江太守朱光，获取人口数万。自此，孙权控制了江淮南部。
建安二十年（公元215年），刘备收取益州，孙权遣诸葛瑾讨还荆州，刘备不从。盛怒下的孙权以吕蒙为将，连下长沙、桂阳、零陵三郡。刘备亦起兵五万赴公安，关羽将三万于益阳与鲁肃对峙，吕蒙、孙皎、潘璋等人纷纷赶来支援，大战一触即发。然而，曹操于此时率主力西征汉中，刘备面临着极大的威胁，与孙权议和。
最终，长沙、江夏、桂阳归属孙权，南郡、零陵、武陵归属刘备。与刘备议和后，孙权再次征讨合肥。刚到合肥城外，便遭遇了张辽的突袭，猛将陈武奋战至死，孙权弃旗登山，方得以脱险；在撤军时，孙权又再次遭遇了张辽的突袭，在吕蒙、凌统、甘宁等人拼死保护下，孙权蹴马趋津，助鞭过桥，再度脱险。
建安二十一年（公元216年）冬，曹操进驻居巢，再攻濡须坞，又在丹阳煽动费栈等山越起事。次年，孙权派贺齐及陆逊平定费栈叛乱。
夺取荆州
建安二十二年（公元217年）春，孙权与和吕蒙商议，准备伺机收回荆州，于是积极备战。又命都尉徐详拜访曹操，请求归降，曹操同意修好，立誓重结为姻亲。
建安二十四年（公元219年），孙权再攻合肥，曹魏诸州皆抽调兵力赴扬州屯驻。刘备署任的荆州守将关羽趁襄樊空虚之际，发动襄樊之战。在此期间，据称关羽曾数次辱骂孙权所派的使者，后来还派人“擅取湘关米”，孙权以此为名，下令出征荆州，命吕蒙为前部。吕蒙兵不血刃，袭取刘备统治下的南郡、零陵、武陵三郡；
将军潘璋、朱然也将关羽擒杀。同年，曹操上表任命孙权为骠骑将军、假节兼荆州牧，封南昌侯。孙权派校尉梁寓向朝廷进贡，又将原先俘虏的朱光等人送归北方，作出示好举动。
建安二十五年（公元220年）正月，曹操病逝，其子曹丕袭位。同年秋，曹丕将领梅敷派张俭请求孙权安抚接纳，南阳郡中五县的五千多户百姓也前来归附。十月，曹