黄武六年（公元227年）正月，吴国诸将平定彭绮叛乱。
黄武七年（公元228年）八月，“石亭之战”爆发，孙权命大都督陆逊督率诸将大败曹休。
登基为帝
黄龙元年（公元229年），孙权于武昌（今湖北鄂城）登基为帝，建国号为吴，孙吴王朝正式建立。六月，与前来祝贺孙权登基的蜀汉使者陈震商议平分曹魏九州，并制定盟书。九月，孙权下诏迁都建业，并命上大将军陆逊辅佐太子孙登董督军国事务，驻守武昌。
黄龙三年（公元231年），孙权派太常潘濬率军五万，以讨伐叛乱的五溪蛮夷。
嘉禾元年（公元232年），孙权派遣将军周贺等航海到辽东。
割据辽东的公孙渊自从黄武七年（公元228年）废叔继位后，便多次与孙权来往。嘉禾二年（公元233年），公孙渊遣使向孙吴称臣，企图以孙吴为外应以叛魏。孙权打算册封公孙渊为燕王，遭到顾雍、张昭等群臣反对，但孙权仍然派张弥、许晏等人携金玉珍宝立公孙渊为燕王。
公孙渊没想到孙权会如此看重自己，但认为孙吴远而曹魏近，害怕曹魏讨伐，又垂涎孙吴送来的珍宝，于是诱斩吴使，并将其首级献给魏明帝曹叡。孙权忿恨公孙渊巧诈反复，打算亲自率军前往征讨，后听从朝臣劝谏，才未出征。
嘉禾三年（公元234年），孙权亲征合肥新城，后来得知魏明帝曹叡亲自率大军来救，于是撤军。
赤乌三年（公元241年），孙权派卫将军全琮攻淮南、威北将军诸葛恪攻六安。全琮与魏将王凌在芍陂交战，不利而还。同时，车骑将军朱然围攻樊城。同年五月，太子孙登去世。
两宫之争
在长子孙登逝世后，孙权的三子孙和被立为太子。自赤乌五年（公元242年）起，孙和及鲁王孙霸之间因储君问题产生了极大矛盾。朝中大臣亦分为两派，分别支持太子和鲁王。其中，陆逊、顾谭、吾粲、朱据、诸葛恪等都支持太子，而步骘、吕岱、全琮、吕据和孙弘等都支持鲁王。
赤乌十三年（公元250年），孙权废孙和，赐死孙霸，并于同年十一月