2016年6月23日，英伦开始了脱欧公投。
在今年的2月20日，卡梅伦宣布将公投日期定在今天。
这一天，全英伦的民众，将在“联合王国应该保持欧盟成员国的地位还是离开欧盟？”的选票中，选择“是或否”。
可以说，这一天的投票，将会决定之后相当长时间英伦的命运。
6月24日，在经过了繁忙的计票工作之后，在曼彻斯特市政厅，首席计票官詹妮·沃森正式宣布了全民公投的全国计票结果。
根据统计，这一次脱欧公投，一共收到了33578016张选票，占到英伦拥有投票资格民众的722，超过七成的投票率，说明了这一次的脱欧公投吸引了大部分国民的参与。
最终支持脱欧的选民票数为17275889票，占总投票数的5145；支持留欧的选民票数为16302127票，占总投票数的4855……
所以这一次的脱欧公投，支持脱欧的民众以微弱的优势胜出！
在脱欧公投结果公布后，卡梅伦在唐宁街10号首相府前发表讲话，宣布将辞去首相职务。
他表示，虽然自己支持留欧，但英伦人民选择了另一条道路，因此他们需要一个新的首相。
尽管在辞职声明中表现得冷静从容，但卡梅伦内心实际上受到了巨大的打击——许多年后，他在回忆录中承认，公投结果对他打击巨大，他陷入了“极度的抑郁和沮丧”，并且心里非常清楚，“有些人永远不会原谅我”。
有接近卡梅伦的工作人员后来对此曾经向媒体透露过，同卡梅伦当时私交甚好的德文希尔公爵就在很早的时候警告过他，英伦脱欧会令英伦的经济受到重创。
本身卡梅伦就是留欧派的代表人物，他发起脱欧公投是为了平息党内对欧盟的争议，并认为英伦民众会选择留在欧盟。
然而，公投结果出乎他的意料，5145的选民选择了脱欧——这一结果使得他的政治立场变得尴尬，难以继续领导国家。
同样的，脱欧公投结果带来了巨大的政治和经济不确定性，卡梅伦也觉得难以应对后续的脱欧谈判和国家整合任务——有报道指出，他不愿意处理脱欧涉及