在汉文帝的时候，曾经担任侍从官。一次，他的同房侍从官有张官和李官，张官回家探望生病的母亲，匆匆拿了一袋金子就走了。不久后，李官发现自己少了一袋金子，便怀疑是直不疑偷的，李官找到直不疑训了他一顿，还要他还金子，直不疑知道是张官匆忙之中拿错了，没有辩解，一声不响的受着责备，还垫了一袋金子。张官回到了宫里，给了李官一袋金子，说是自己匆忙中拿错了，请他原谅，李官的脑袋轰的一声，马上去向直不疑道歉，而直不疑却很大度的说：“没关系，以后我们还是好朋友！”直不疑的事情被传开了，远近的人都称赞他的美德。
后来，直不疑逐渐升官，做到了太中大夫。一次上朝的时候，有位官员诽谤他说：“直不疑相貌很美，但是却偏偏要与自己的嫂子私通！”直不疑听后，只是平静地回答说：“我是没有兄长的。”仅此而已，他终究没有为自己辩白。
七国之乱的时候，直不疑以二千石官员的身份，带领军队参加了平叛战争，天子表彰平定七国之乱的有功人员，直不疑被封为塞侯。
直不疑喜欢读《老子》一书，学习的是黄老之道，无论到哪里做官，总是采用老一套的办法，唯恐人们知道他做官的事迹。他不喜欢树立名声，因此被人称为有德行和厚道的贤人。直不疑去世以后，他的儿子直相如继承了爵位，而他的孙子直望在位的时候，因为贡献给朝廷的酎金不符合规定，直望的爵位被废除。