三年后，嘉靖十九年（1540年），张居正第二次参加乡试，成为年仅十五岁的少年举人。同年，十五岁的朱宪正式袭爵，成为第八任辽王。
值此双喜临门之际，辽王府大开宴席，朱宪不知出于何种心理，以庆贺张居正中举为由，将其祖父张镇召入王府赐酒，竟至醉死。
祖父之死对张居正打击很大，一个是无权无势的举人，一个是堂堂亲王，二者地位相差悬殊，更不可能报仇。
嘉靖二十六年（1547年），张居正高中进士，两年后（1549年），张居正以《论时政疏》首陈“血气壅阏”之一病，继指“臃肿痿痹”之五病，系统阐述了他改革政治的主张。
而首当其冲的正是“宗室骄恣”，然后才是庶官疾旷、吏治因循、边备未修、财用大亏。
嘉靖二十九年（1550年），张居正见改革无望，请假回家，朱宪频频邀请张居正宴饮，若无祖父张镇醉死辽王府一事还好，但已经发生了，二人再也回不到过去。
也是在这一年，发生了震惊天下的庚戌之变，张居正思想发生了转变，国仇与家恨中，他选择了前者。
接下来三年，张居正走访各地，体察民情，终得出“田赋不均，贫民失业，民苦于兼并”这一结论，改革思想自此种下。
嘉靖三十六年（1557年），张居正重返政坛，在翰林院供职。
嘉靖四十三年（1564年），徐阶荐张居正为裕王朱载垕的侍讲侍读。三年后，隆庆元年（1567年），张居正以裕王旧臣（帝师）的身份，擢为吏部左侍郎兼东阁大学士，正式进入内阁，参与朝政。
在张居正一步步走向权力中心之际，正式大明王朝最黑暗的时刻，流民四散，草译祸起，国家帑藏空虚，用度匮乏。北有鞑靼进犯中原；南有土司争权夺利，岑猛叛乱；东南倭寇骚扰沿海，民不聊生。此外，内阁的政治斗争也日益白热化。
水利万物而不争，此时的张居正早已经不在乎个人荣辱得失，一心只为实现救国平天下的理想。虽然他不争，辽王恣为不法的报应还是来了。
隆庆元年（1567年），湖广巡按御史陈省弹劾