朝政上，司马炎宠信皇后的父亲侍中杨骏等人，晋朝开始出现贵族、外戚专权的现象。
在继承人的问题上，司马炎坚持将能力欠缺的长子司马衷立为太子。
大臣们纷纷进谏：“陛下，太子资质平庸，恐难以担当大任，望陛下三思。”
司马炎却固执己见：“朕意已决，太子仁厚，必能守我大晋江山。”
为了稳固太子的地位，司马炎还大力提升宗室藩王们的地位与权力，授予他们很大军权，命其守卫各个关键位置。
太康三年（公元282年），司马炎加封名望很高的司马攸为大司马、都督青州诸军事，将其调任到封国中远离中央。
太康四年（公元283年），司马炎继续下诏书催促司马攸前往封国，司马攸忧愤成疾，乞求留在国都看守皇陵，司马炎予以拒绝。最终，司马攸病死，太子司马衷的地位得以稳固。
晋太熙元年（公元290年），司马炎病重。开国功臣们大多去世，侍中杨骏趁机改换朝中公卿，安插自己的亲信。
司马炎病情稍好时，见杨骏的人事安排不合理，便下诏命汝南王司马亮与杨骏一起辅政。但杨骏将诏书藏匿起来，后来皇后奏请让杨骏辅政，司马炎病重点头应允。
同年四月己酉日（公元290年5月16日），司马炎在含章殿去世，享年五十五岁，被安葬于峻阳陵。
司马炎去世后，太子司马衷登基，即晋惠帝。由于司马衷能力欠缺，皇后贾南风与杨骏争权，各地藩王也起兵争夺对中央权力的控制权，晋朝陷入了“八王之乱”，国力大大下降，曾经辉煌一时的西晋王朝，也逐渐走向了衰落。