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朱由校在位期间，魏忠贤与客氏专权，制造了‘乙丑诏狱’、‘丙寅诏狱’等冤狱，残酷迫害‘企图改良明朝政治’的东林党人。
魏忠贤阉党对东林党人的迫害不断激起民变。其时，国内各种社会矛盾激化。不过，大明的主要忧患却是来自于辽东的后金对大明的威胁。
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朱由校即位后罢免了有胆知兵的辽东经略熊廷弼，致使后金攻陷沈阳、辽阳，辽东局势日趋严峻。
泰昌二年（1621年）三月，为稳定辽东，朱由校再次起用熊廷弼为辽东经略。在阉党的策划下，坚持正确方略的熊廷弼被杀，辽东战局陷于重重危机。
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泰昌八年（1627年）八月，朱由校在客氏、魏忠贤等人的陪同下，到西苑游船戏耍。
在桥北浅水处大船上饮酒。又与王体乾、魏忠贤及两名亲信小太监去深水处泛小舟荡漾。
却不想，被一阵狂风刮翻了小船，朱由校等人皆落水，朱由校差点被淹死。
虽最终被人救起，但由于这次的经历，朱由校却是落下了病根。多方医治无效，身体每况愈下。
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在朱由校落水前后，虽明里暗里有不少事情发生，且原剧情中的锦衣卫北镇抚司的千户陆文昭等人依旧是朱由检的党羽，但却是并不存在原剧情中的，朱由检暗中派人谋害朱由校之事。
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（在原剧情中，信王朱由检一系在暗中的党羽，陆文昭在以前的军中同袍，内官监掌印太监郭真所督造的宝船有问题（被郭真暗中动了手脚）。
最终船沉继而导致乘船游玩的朱由校落水。
事败之后又或者说未竟全功之下，一系列杀人灭口的行动开始发生，被以着北斋之名约出去的郭真最先被杀……）
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后来，尚书霍维华进献了一种名为‘灵露饮’的‘仙药’。因其味道清甜可口，朱由校便天天饮用，以致得了肿胀病，逐渐浑身水肿，最终卧床不起。
之后的某一日，朱由校预感到自己时日已不多，便召了五弟信王朱由检入宫……‘吾弟当为尧舜’……
八月乙卯（二十二日），朱由校驾崩