秦王嬴政渐长，嫪毐他们说太后寝宫风水不好，应搬离这里。秦王嬴政准许，于是他们搬到雍县的离宫，结果太后生下了两个私生子，而嫪毐也以秦王嬴政假父自居，嫪毐在一次喝醉酒后对一个大臣斥责道：“我是秦王的假父，你竟敢惹我。”这个大臣听后很生气，并且暗中找了个机会把嫪毐和太后的关系告诉秦王嬴政，秦王嬴政得知后非常生气，嫪毐慌了，准备叛乱。而当时嫪毐在太后的帮助下被封为长信侯，领有山阳、太原等地，自收党羽。嫪毐在雍城长年经营，建立了庞大的势力，是秦国中仅次于吕不韦的一股强大的政治势力。
始皇帝八年（公元前239年），王弟长安君成蟜率领大军攻打赵国，中途谋反，秦军攻占屯留后，成蟜的部下皆因连坐被斩首处死，屯留的百姓被流放到临洮。成蟜投降赵国后，被赵悼襄王封于饶。
始皇帝九年（公元前238年），秦王嬴政在雍城蕲年宫举行冠礼。嫪毐动用秦王御玺及太后玺发动叛乱，攻向蕲年宫。秦王嬴政早已在蕲年宫布置好三千精兵，打败叛军。嫪毐转攻咸阳宫，那里也早有军队，嫪毐一人落荒而逃，没过多久便被逮捕。秦王嬴政将嫪毐车裂，曝尸示众；又把母亲赵姬关进雍城的萯阳宫；摔死嫪毐与太后所生的两个私生子。
始皇帝十年（公元前237年），秦王嬴政免除吕不韦的相职，把吕不韦放逐到巴蜀。吕不韦知他与嬴政的关系已无法挽回，便饮毒酒自杀。其后，虽然秦王嬴政听从秦国贵族所言，下了《逐客书》，逐出六国食客，但被李斯的《谏逐客书》所劝阻，其后他还是重用了尉缭、李斯等人。