1800年4月，奥军总司令梅拉斯元帅率人突然发起进攻。从4月3日至10日，马塞纳率领法军顽强地将敌人挡在利古尔山，但在奥军增兵迂回后，法军被迫撤退。4月6日至20日，法军进行了艰苦卓绝的战斗，但实力上的悬殊使一切努力归于失败。4月24日，马塞纳和大约名法军被包围在热那亚。4月29日，马塞纳向第一执政拿破仑发去了最后一封信：“请看在上帝的份上救救我！陆海两面皆受封锁……我只有30天的口粮。”情况确实非常严峻：陆地上有两倍于己的奥军，海上则有基斯勋爵的英国分舰队。尽管马塞纳发起了一连串坚决的反冲击，仍无法突破联军的严密封锁。
奥军力图迅速迫使马塞纳投降，以便大军西指，进入保王党势力范围根深蒂固的法国南部，对法兰西共和国形成南北夹击之势。当奥军发现难以破城时，便加紧了封锁，城中粮食一天比一天紧张。到了5月27日，人们开始大量捕食狗、猫、鼠以充饥。每当守军出击时，就有大批饥民跟着出去，割些野菜、树叶回去煮了吃。有迹象表明，城中居民已经准备造反。马塞纳命令部下，凡遇有4人以上聚集在一起的，即可开枪射杀，从而暂时避免了内乱的发生。
最后，援尽粮绝的马塞纳不得不派人与联军接洽，表示愿意让出热那亚，条件是让法军体面地撤出。此时，法国大军已经出现在奥地利人的背后，但由于消息断绝，马塞纳并不知情。梅拉斯急令负责围攻热那亚的奥特将军放弃包围前来会合，但奥特不愿放弃唾手可得的战果，为了尽快得到热那亚，他答应了法国人的条件。双方约定的撤离日是6月4日，这一天，重视荣誉的马塞纳根本不理会投降的说法，他只是通知奥特，说他的军队将离开热那亚，如有阻挡，他们将用刺刀杀出一条血路。于是，8000名饿得半死的法军，打着军