2008-09赛季，伊斯科首次代表瓦伦西亚二队出战西班牙足球乙二级联赛，收获了52场16球的数据。2009年7月，伊斯科被提拔至瓦伦西亚预备队。
伊斯科随瓦伦西亚预备队征战西乙二级联赛。在2009年8月29日对阵加瓦的比赛中，伊斯科替补出场，完成了瓦伦西亚的首秀。2010-11赛季，他共出场7次，进2球。效力瓦伦西亚期间，他一共为球队正式出场33场（包括预备队赛事），贡献3个进球。
2011年7月，伊斯科以600万欧元身价加盟马拉加。当赛季他共为马拉加上场出场35次，打入5球并有4个助攻。下赛季，伊斯科出场时间明显增加，赛季总共披挂上阵47次，打入12个进球并有6次助攻。在12月，获得了当年的金童奖。
当赛季的西甲联赛中，他联赛出场37场，打入9球并有1个助攻。2013年1月28日，伊斯科与马拉加签订了一份新合同，新合同的新买断条款定为3500万欧元。在欧冠赛场，马拉加成为一匹黑马，不仅小组出线，还凭借伊斯科的一传一射2：0帮助球队拿下波尔图晋级欧冠八强，可惜在八强遗憾输给了德甲豪强多特蒙德。
效力马拉加期间，他一共为球队出场82场，打入17球并有10个助攻。
2013年6月，伊斯科与皇马签订了一份为期五年的合同，皇马为他支付了3000万欧元的转会费。该赛季，他共出场53次，攻入11球并贡献9个助攻。下赛季，伊斯科共出场53次，攻入6球并贡献13次助攻。2015-16赛季，伊斯科将他的球衣号码从23号更改为22号。该赛季，他共出场43次，攻入5球并贡献10个助攻。
2016-17赛季，在该赛季西甲联赛中，伊斯科出场30次，完成了三次梅开二度。该赛季，伊斯科共帮助球队打入10粒进球送出8个助攻，帮助皇马成功夺得西甲冠军。在欧冠赛场上，他还在威尔士国家体育场对阵尤文图斯的欧洲冠军联赛决赛中首发出场，帮助皇马以4-1获胜卫冕了冠军。本赛季，他共